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La resistencia bacteriana es el gran desafío de la antibioterapia

La resistencia bacteriana es el gran desafío de la antibioterapia

Hace un siglo que comenzó el uso generalizado de los antibióticos, lo que ha permitido un aumento continuo de la productividad ganadera al preservar la salud de los animales de producción. Sin embargo, desde que se inició su uso clínico generalizado viene observándose un fenómeno preocupante: la aparición de resistencias bacterianas.

José Aramayona
Departamento de Farmacología
Facultad de Veterinaria
Universidad de Zaragoza

El uso médico y veterinario de antibióticos apenas alcanza los 100 años. Sin embargo, desde que se inició su uso clínico generalizado viene observándose un fenómeno preocupante: la aparición de resistencias bacterianas. Es decir, bacterias que antes se mostraban sensibles a la acción de un antibiótico pero que “han aprendido” a sobrevivir en su presencia, incluso cuando el fármaco se utiliza correctamente, con una indicación precisa y en dosis y tiempos clínica y epidemiológicamente razonables. De esta forma, importantes instituciones con competencia en el campo de la sanidad, como la OMS, la FAO, Unicef e incluso par lamentos nacionales y supranacionales, vienen advirtiendo de los riesgos de su aparición y de las gravísimas repercusiones sociales y económicas que supondría que, no ya moléculas particulares, sino grandes grupos de antimicrobianos perdieran su efectividad como tratamiento de bacterias que ahora están consideradas “bajo control”. En consecuencia, es obvia la obligación de tomar las medidas que sean necesarias para enfrentarnos al problema. Y para ello debemos concienciarnos de que no solo es un problema al que nos enfrentamos los médicos y veterinarios de hoy, sino que, de no atajarlo, lo sufrirán cada vez en mayor grado los pacientes del futuro. Por tanto, es nuestra responsabilidad intentar minimizarlo. Pero, como ya se planteaba el gran estratega chino Sun Tzu, cabe preguntarse ¿conocemos a nuestro enemigo? ¿sabemos cuáles son sus fortalezas y sus debilidades?

¿Qué es la resistencia bacteriana a los antibióticos?

Para comprender qué es y cómo actúa la resistencia clínica bacteriana ante los antibióticos hemos de aceptar algunas premisas:

  1. Las sustancias antibacterianas tienen, en gran medida, un origen natural y por tanto su diseño y síntesis están sometidas a las leyes de la evolución.
  2. Las diferentes moléculas empleadas en la práctica clínica pertenecen a unas pocas familias y, dentro de ellas, comparten una estructura química básica. Por ello, cuando se desarrolla resistencia a una molécula concreta, fácilmente se ve afectada la familia completa.
  3. Los mecanismos de defensa creados por las bacterias tienen una base genética y, en consecuencia, pueden transmitirse a los descendientes y, lo más importante, sufrir mutaciones aleatorias que las transformen y mejoren.
  4. Aquellas bacterias capaces de encontrar un mecanismo de defensa frente a un antibiótico se encuentran en condiciones de proliferar de forma más adecuada que aquellas que no lo posean y su población terminará por prevalecer frente a estas.

La consecuencia directa de estas cuatro premisas es clara: un antibiótico específico comienza a perder la batalla desde el momento en que se hace de él un uso generalizado, ya que esto ejerce presión evolutiva sobre las bacterias frente a las que actúa obligándolas a desarrollar nuevos y más sofisticados mecanismos de defensa. Cuanto más generalizado sea su uso mayor, será la presión y mayor la probabilidad de que algún miembro de la población bacteriana se encuentre en disposición de sobrevivir.

Mecanismos de resistencia bacteriana

Como hemos visto, la resistencia adquirida se produce gracias a los cambios puntuales y aleatorios (mutaciones) que se producen sobre el genoma de una bacteria sometida a presión evolutiva y por la transmisión de estas mutaciones a la descendencia (plásmidos, trasposones e integrones).

Los plásmidos y trasposones son elementos genéticos móviles capaces de transportar los genes de resistencia. Los plásmidos son fragmentos de ADN bacteriano de longitud variable y capaces de replicarse independientemente del resto de la bacteria. Por otra parte, los trasposones son también secuencias de ADN que tienen la capacidad de ser traslocados entre cromosomas o de un cromosoma a un plásmido o simplemente entre plásmidos. Algunos plásmidos y trasposones poseen secuencias específicas, denominadas integrones, que les permiten capturar varios genes exógenos, y de esta manera determinar la aparición de resistencias a varios antibióticos (la conocida resistencia múltiple de las bacterias denominadas superresistentes). Su aparición en una población puede darse de dos formas:

  • Gradual (resistencia relativa o intermedia): obligando a un aumento paulatino de las dosis necesarias para conseguir el efecto antibiótico. Es decir, se produce un incremento gradual de la concentración mínima inhibitoria (CMI).
  • Absoluta: la CMI aumenta súbitamente y el incremento de la dosis es inefectivo.

Estos dos fenómenos pueden ser explicados por alguno o varios de los siguientes mecanismos no excluyentes (ver figura):

La mayoría de los mecanismos de resistencia están codificados por plásmidos, que son potencialmente transmisibles a otras bacterias.

  1. Sistema de transporte inverso de alta afinidad localizados en la membrana para transportar el antibiótico fuera de la célula.
  2. Una enzima específica modifica el antibiótico en una forma que pierde su actividad.
  3. Se produce una enzima que degrada el antibiótico, de este modo lo inactiva.

Destrucción e inactivación del antibiótico

Determinado por la presencia de enzimas capaces de destruir la actividad biológica del antibiótico. Algunos ejemplos son las b-lactamasas (hidrólisis) y las enzimas capaces de modificar a los aminoglucósidos o al cloranfenicol, entre otros.

Alteración de las barreras de permeabilidad

Otra forma de resistencia bacteriana consiste en una modificación de la permeabilidad de la membrana interna. Ello puede conseguirse gracias a una alteración energética que comprometa el trasporte de antibióticos aniónicos hacia el interior de la célula o a través de la modificación de ciertos canales de difusión (porinas) usados por algunos antibióticos, como las cefalosporinas de primera generación y los aminoglucósidos. Una tercera vía consiste en activar mecanismos que reduzcan la concentración citoplasmática del antibiótico gracias a mecanismos de eflujo activo (fluorquinolonas y tetraciclinas, entre otros).

Alteración de la diana farmacológica

Este mecanismo busca modificar los puntos específicos donde el fármaco debe ejercer su efecto. Por ejemplo, alterando la arquitectura de la pared celular, modificando la estructura de las subunidades ribosómicas, mutando los genes que expresan moléculas diana como la topoisomerasa II o IV, etc.

Medidas simples para problemas complejos

Cuando usamos un antibiótico con fines terapéuticos pretendemos: (1) atacar un punto dentro de la bacteria, crucial para ella, de forma que su proliferación se ralentice el tiempo suficiente como para que el sistema inmunitario del hospedador termine la tarea por nosotros, o (2) atacar un punto vital (una cadena metabólica, su ADN, su pared, etc.) de forma que se vea abocada a morir. En contraposición, las bacterias buscarán la forma de impedirlo creando: (1) mecanismos alternativos de supervivencia, (2) eliminado-ocultando la diana sobre la que el antibiótico debe actuar o (3) destruyendo físicamente la actividad del antibiótico. Se haga lo que se haga, sea cual sea la estrategia, las bacterias acabarán encontrando el mecanismo que las defienda de la acción del fármaco. En nuestras manos está investigar y diseñar nuevos antibióticos que sustituyan a los que la presión evolutiva va dejando arrinconados por obsoletos. Es una carrera de resistencia. Nosotros inventamos nuevas posibilidades y dianas farmacológicas y las bacterias nos siguen a corta distancia inventando nuevas formas de sobrevivir. La estrategia óptima consistirá en ralentizar al máximo el ritmo de presentación de resistencias, de forma que los investigadores siempre estén algunos pasos por delante de la capacidad inventiva de la madre naturaleza. Entonces, ¿qué debemos hacer para ralentizar esa aparición?

Si las condiciones de uso del antibiótico son las adecuadas (elección, dosis, pauta y duración), los procesos de selección natural de poblaciones de bacterias resistentes se manifiestan levemente o tienen escasa trascendencia clínica. La persistencia de poblaciones resistentes se asocia al fracaso terapéutico. Para evitarlo es crucial determinar con precisión la necesidad de su uso, la elección del antibiótico ideal, así como el momento de su aplicación y la dosis empleada.

Por otro lado, debemos evitar algunos errores frecuentes en la prescripción de antibióticos, tanto en veterinaria como en medicina humana, y que pueden tener graves repercusiones en la sanidad animal en particular y en la salud pública en general:

  • Diagnósticos inadecuados o poco precisos.
  • Abuso en la prescripción preventiva.
  • Uso de antibióticos para indicaciones no autorizadas.
  • Dispensación de antibióticos sin receta.
  • Incumplimientos de los tiempos de retirada.
  • Eliminación inadecuada de restos biológicos en explotaciones ganaderas.
  • Eliminación inadecuada de restos de envases.
  • Presión comercial excesiva sobre los médicos y veterinarios.
  • Incumplimiento de las prescripciones por parte de los ganaderos.
  • Autoconsumo procedente de restos de tratamientos anteriores

Todo ello pasa por asumir como medidas necesarias algunas que, no por ser obvias, resultan menos necesarias. Por ejemplo, la educación continua del personal sanitario, incluida una estrategia general de información a nivel regional y nacional. La decisión administrativa de llevar a cabo políticas sanitarias basadas en pruebas científicas sólidas y concluyentes y la vigilancia por parte de las autoridades sanitarias de la aparición de focos de resistencia. También es de vital importancia la recogida de muestras microbiológicas antes de iniciar una antibioterapia empírica, seguida de vigilancia de los resultados del cultivo y el antibiograma y la adaptación del tratamiento a estos resultados en futuros casos.

Algunos estudios demuestran que el aumento a escala europea en la aparición de resistencias a antimicrobianos observado en E. coli continúa creciendo sin freno. Las proporciones de resistencia más altas se dieron a aminopenicilinas (amoxicilina, ampicilina). Las resistencias bacterianas ya se han convertido en un problema de salud pública de primera magnitud. En una de las páginas de información de la OMS (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/es/) se puede leer textualmente: “La OMS hace un llamamiento a todas las partes interesadas, incluidas las instancias normativas y de planificación, el público y los pacientes, los médicos y prescriptores, los farmacéuticos y dispensadores, así como a la industria farmacéutica, para que actúen y asuman su responsabilidad en la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos”. Luchar contra su aparición está en manos de los técnicos encargados de su distribución y aplicación clínica. Está en sus propias manos.

Bibliografía

1. Hart CA. La resistencia a los antibióticos. ¿un problema creciente? Br Med J 1998;6:147-8.
2. Action plan against the rising threats fron antibacterial resistence. Europena Commision (COM 2011) 748.
3. Cantón R, Loza E, Baquero F. Principios básicos de la farmacoterapia antiinfecciosa: concepto de sensibilidad y de resistencia, CMI y FC/FD. Mecanismos de resistencia. Selección y uso racional de antimicrobianos. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos infecciosos y parasitarios sistémicos. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2012; pp. 1-30.
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