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Ventajas e inconvenientes de los bacteriófagos y enzibióticos

Cada vez más investigaciones apuntan a su gran potencial

jueves 23 de agosto de 2018, 08:47h

La terapia fágica constituye una alternativa a los antibióticos para hacer frente a la crisis sanitaria actual, ya que propone eliminar bacterias patógenas mediante el uso de los virus que las infectan.

Ventajas e inconvenientes de los bacteriófagos y enzibióticos

Pilar García Suárez y Ana Rodríguez González
Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA-CSIC)

Los últimos datos sobre resistencia a antibióticos en bacterias patógenas que afectan a la salud humana son realmente alarmantes. Se estima que esta es la causa de 25.000 muertes al año en la Unión Europea (UE) y de 700.000 muertes totales en el mundo. Esta tendencia supondría que, en el año 2050, la mortalidad debida a enfermedades infecciosas sería superior a la que ocasiona el cáncer. Aparte del sufrimiento humano, la resistencia a antibióticos representa un alto coste económico. La estimación del gasto sanitario en la UE debido a esta problemática se sitúa alrededor de 1,5 billones de euros. En este contexto, las autoridades han puesto en marcha varios sistemas para frenar el incremento y la dispersión de bacterias peligrosas. El programa A european one health action plan against antimicrobial resistance (AMR) de la UE pretende coordinar e implementar leyes destinadas a prevenir y controlar el problema entre todos los países, así como a impulsar la investigación y la innovación sobre nuevas alternativas terapéuticas. En el campo de la sanidad animal, el problema es particularmente serio ya que multitud de bacterias zoonóticas son causantes de infecciones en humanos. Además, es importante señalar que el uso indiscriminado de antibióticos en ciertos sectores de la producción animal ha favorecido la selección de bacterias resistentes que actualmente se detectan en clínica.

Al tratarse de un problema global que afecta a varios sectores (agroalimentario, hospitalario, ambiental), las soluciones deben contemplar varios puntos de actuación. Se propone así la reducción en el uso de antibióticos y desinfectantes, que han de ser sustituidos por otro tipo de antimicrobianos que muestren, a ser posible, una baja frecuencia de aparición de bacterias resistentes. Por otra parte, es preciso encontrar alternativas a los antibióticos que puedan utilizarse para eliminar bacterias multirresistentes.

¿Qué son los bacteriófagos y los enzibióticos?

Los bacteriófagos o fagos (figura 1) son virus que infectan exclusivamente bacterias, en el interior de las cuales se replican y producen nuevas partículas virales que se liberan tras provocar la lisis o explosión de la bacteria. Esta capacidad para destruir bacterias convierte a los fagos en poderosos antimicrobianos y, por lo tanto, dicha capacidad puede ser explotada en el tratamiento de diversas enfermedades infecciosas (terapia fágica). Cabe señalar que esta terapia fue descubierta por Felix d’Herelle a principios del siglo XX, y se utilizó en Europa Occidental durante varios años hasta el uso generalizado de los antibióticos, mientras que en Polonia y la antigua Unión Soviética los fagos han seguido utilizándose como antimicrobianos. Actualmente, los países occidentales están revisando la aplicación de fagos para combatir procesos infecciosos (Kutter et al., 2010).

Se denomina enzibiótico a una proteína (enzima) con actividad bactericida. En el contexto de la terapia fágica, los enzibióticos hacen referencia a aquellas proteínas codificadas por bacteriófagos que son capaces de destruir determinadas bacterias cuando se añaden exógenamente (Fischetti, 2008). La mayor parte de enzibióticos son endolisinas fágicas. Las endolisinas tienen como función destruir a la bacteria huésped del fago para permitir la liberación de la progenie viral, una vez que ha terminado su ciclo de multiplicación (figura 2).

A) Cultivo bacteriano; B) Cultivo bacteriano tratado con un enzibiótico. Este cultivo carece de turbidez debido a la muerte de las bacterias. La representación esquemática indica cómo el enzibiótico destruye la envuelta bacteriana ocasionando la lisis de la misma.

Ventajas e inconvenientes

Es evidente que la evaluación de una nueva sustancia como antimicrobiano requiere sopesar las ventajas e inconvenientes que ofrece con respecto a las actualmente disponibles. Entre las principales ventajas cabe señalar las siguientes:

  1. Los bacteriófagos son microorganismos extraordinariamente abundantes, que se encuentran de forma habitual en el ambiente (por ejemplo, se han aislado en muestras de suelo en torno a 108 partículas por gramo). Esto significa que los humanos, animales y plantas estamos en contacto con los fagos a lo largo de nuestra vida sin que, aparentemente, se produzcan efectos adversos.
  2. La acción antimicrobiana de bacteriófagos y enzibióticos es muy específica; es decir, cuando se utilizan en terapia, únicamente eliminan a la bacteria patógena y el resto de la microbiota permanece inalterada.
  3. La eficacia de bacteriófagos y enzibióticos frente a bacterias resistentes a los antibióticos es la misma que frente a bacterias sensibles, lo que constituye una gran ventaja para la eliminación de multirresistencias.
  4. Los bacteriófagos tienen la capacidad de multiplicarse sobre la bacteria patógena, de modo que el efecto antimicrobiano aumenta.
  5. Los enzibióticos actúan sobre dianas esenciales para la viabilidad de la bacteria y, por ello, difícilmente modificables. Esta parece ser la razón de que hasta el momento no se hayan descrito bacterias resistentes a los enzibióticos.

No obstante, los antimicrobianos derivados de bacteriófagos también tienen algunos inconvenientes que se señalan a continuación:

  1. La aceptación por parte de la sociedad, pues los bacteriófagos se asocian a virus peligrosos cuando, en realidad, son totalmente específicos de bacterias y, por lo tanto, inocuos para humanos, animales, plantas y medio ambiente.
  2. La utilización de los bacteriófagos requiere un estudio detallado de su biología y de sus características genéticas, con objeto de asegurar que en ningún caso son portadores o pueden transmitir factores de virulencia a otras bacterias.
  3. La especificidad de los bacteriófagos por su bacteria diana suele ser muy elevada, lo que quiere decir que para asegurarse de que todas las cepas son eliminadas es preciso utilizar mezclas de varios fagos con diferente rango de hospedador.
  4. La aparición de resistencias frente a los antimicrobianos derivados de fagos puede ser un tema de preocupación. En el caso de los bacteriófagos, las bacterias pueden llegar a ser resistentes frente a los mismos. No obstante, el uso de una mezcla de varios fagos diferentes minimiza la probabilidad de adquirir resistencia frente a todos ellos. Por otro lado, es destacable el hecho de que no se hayan descrito bacterias resistentes a enzibióticos, a pesar de que se han realizado estudios de exposición repetida a cantidades subinhibitorias de los mismos.

Estado actual de la terapia fágica

Existe un número creciente de trabajos sobre terapia fágica, lo que significa que hay muchos datos disponibles sobre la eficacia y seguridad de los fagos y los enzibióticos para la eliminación de bacterias patógenas en clínica humana, sanidad animal o medio ambiente.

Los bacteriófagos son microorganismos extraordinariamente abundantes.

Es notable también la implicación de algunas empresas de base biotecnológica en este tipo de investigación, las cuales han logrado la aprobación de varios productos, fundamentalmente en EE. UU. Es importante señalar también que estos productos pueden ser utilizados en diferentes eslabones de la cadena agroalimentaria, desde el tratamiento y prevención de enfermedades en los animales de granja, hasta la descontaminación de las instalaciones. Lo mismo ocurre en el campo de la agricultura. Por ejemplo, AgriPhage (Intralytix Inc. Baltimore, MD, USA) es un producto comercial constituido por una mezcla de fagos activos frente a bacterias patógenas de plantas y tiene como finalidad combatir ciertas enfermedades en cosechas vegetales (tomate y pimiento). En el área de la alimentación, Listex P100 (Micreos BV, Wageningen, Netherlands) es un producto que combina seis fagos para erradicar Listeria monocytogenes de algunos alimentos y de las instalaciones industriales. En sanidad animal, la empresa americana Intralytix Inc. ha desarrollado preparaciones de fagos para prevenir y tratar enfermedades en animales, incluyendo animales de granja y mascotas. Asimismo, se están comercializando productos frente a Salmonella (PLSV-1) y Clostridium perfringens (INT-401) para tratar pollos. Otros productos, como ListShield, EcoShield, SalmoFresh y ShigaShield, activos contra L. monocytogenes y E. coli O157:H7, Salmonella y Shigella, respectivamente, se utilizan para la profilaxis de animales con objeto de evitar el acceso de estas bacterias a la cadena alimentaria. En este contexto, cabe indicar también que se han desarrollado productos para la desinfección de la piel de animales vivos previa a su sacrificio como Ecolicide PX (Intralytix Inc.) y BacWash (OmniLytics Inc. Sandy, UT, USA). De notable importancia son también los productos desarrollados para evitar contaminación por bacterias patógenas en los alimentos destinados a mascotas como Ecolicide, SalmoLyse y ListPhage (Intralytix Inc.).

En el campo de la salud humana se están comercializando productos basados en fagos (aplicación terapéutica y profiláctica) en los países del este de Europa. Así por ejemplo, el producto llamado PhageBioDerm, un polímero biodegradable impregnado con antibióticos y fagos, es activo frente a Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus, y Proteus. La legislación de la UE es muy restrictiva para la aprobación de nuevos antimicrobianos, por lo que solamente ha autorizado hasta ahora la comercialización de Gladskin, producto de la empresa holandesa Micreos BV. Se trata de distintas formulaciones (crema y gel) recomendadas para el tratamiento de infecciones de la piel producidas por S. aureus, como ezcema y rosácea. El producto contiene un enzibiótico llamado Staphefekt.

Otros enzibióticos están en fase de ensayos clínicos en humanos, como es el caso de la proteína SAL200, que ha superado con éxito la fase 1 de administración en voluntarios sanos. Otro ejemplo, en el que está implicada la empresa estadounidense ContraFect (NY, USA), incluye estudios con la proteína CF-301, formulada para el tratamiento de infecciones provocadas por S. aureus, entre las que se incluyen endocarditis. La fase 1 ha sido superada con éxito y la fase 2 está en realización. Finalmente, cabe citar la empresa GangaGen (Palo Alto, CA, USA), la cual está trabajando con la proteína P128 (StaphTAME), destinada a ser usada como profiláctico frente a infecciones causadas por S. aureus para la descontaminación de fosas nasales en humanos. Esta proteína está siendo evaluada en ensayos clínicos en fase 2 (revisado por Gutiérrez et al., 2018).

Perspectivas de futuro

Como es evidente, los productos anteriormente mencionados constituyen un precedente para la implementación de nuevos compuestos basados en fagos como antimicrobianos con aplicación en diferentes sectores. De hecho, uno de los principales inconvenientes para la comercialización de este tipo de productos es la falta de una regulación clara de los mismos en cada país. Por ejemplo, el Departamento de Agricultura de EE. UU. y la FDA ya han aprobado varios productos con aplicación en el sector agroalimentario. Sin embargo, la EFSA ha realizado una evaluación de algunos conservantes destinados a alimentos, pero no ha encontrado datos concluyentes para su utilización en la UE (EFSA, 2012). Con respecto a productos destinados a sanidad animal, en la UE no se ha obtenido aprobación hasta el momento de ninguno de estos productos, pero cada vez más investigaciones apuntan a su gran potencial en el sector. Es preciso, por lo tanto, seguir aportando los datos necesarios para que las autoridades puedan realizar la valoración adecuada que permita su posterior implantación.

Bibliografía disponible en www.albeitar.grupoasis.com/bibliografias/bacteriofagos214.docx

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    Últimos comentarios de los lectores (1)

    2730 | Wilberth Salazar - 29/08/2018 @ 15:21:37 (GMT+1)
    Los estudios en el campo de la fagotera y sus enzimas, cada vez será más importante y decisivo en la lucha contra las enfermedades infecciosas en humanos y animales.

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